Evaluación de excipiente coprocesado basado en almidón para el llenado de cápsulas

Los polvos que se emplean para el llenado de cápsulas deben fluir con facilidad, no deben ser adhesivos y deben ser lo suficientemente cohesivos como para formar tapas con fuerzas de compresión bajas. Generalmente se usa el índice de compresibilidad de Carr como parámetro para indicar la fluidez y este índice ha sido correlacionado con la variación en el peso del relleno de cápsulas. En algunos casos pueden ser necesarios los índices de Carr de valores intermedios para evitar problemas de llenado asociados con la poca fluidez (índice de Carr alto) o con la fluidez excesiva (índice de Carr bajo). A una fluidez más alta a menudo le corresponde una cohesividad más baja, lo cual puede ser perjudicial para la formación de tapas o su transferencia cuantitativa.

Las propiedades de encapsulación de STARCAP 1500 fueron previamente demostradas con una máquina de dosificación Imatic 200 de alta velocidad y movimiento continuo (IMA Group), operando a una velocidad de 100,000 cápsulas por hora, con un peso de relleno de 380 mg en cápsulas de tamaño 1 y con una desviación estándar relativa de 1,2%.

STARCAP 1500 es una mezcla coprocesada exclusiva de almidón de maíz y almidón pregelatinizado, desarrollada para proporcionar características de desintegración rápida en el rango del pH presente en el tubo digestivo humano. Se evaluó a STARCAP 1500 en una aplicación de fabricación de cápsulas, con contenido de propranolol clorhidrato, para demostrar sus propiedades de estabilidad, desintegración y disolución. También se comparó STARCAP 1500 a la lactosa.

Resultados

Índice de Carr

Los resultados muestran que el índice de Carr de STARCAP 1500 es comparable al de los excipientes comúnmente empleados para el llenado de cápsulas.

Tiempo de desintegración

Las figuras siguientes presentan los resultados sobre el tiempo de desintegración en HCL 0,1 N, agua desionizada y tampón fosfato (pH 6,8), para las cápsulas de STARCAP 1500 / propranolol clorhidrato (Figuras 1-3). Las barras representan los intervalos de confianza del 95%. Se observó una pequeña variación en el tiempo de desintegración promedio en los diferentes medios: 81, 110 y 87 segundos, respectivamente, en HCL 0,1 N, agua desionizada y tampón fosfato (pH 6,8). Aunque estas diferencias son estadísticamente significativas, la máxima diferencia fue solamente de 90 segundos para todas las muestras de tiempo cero y las muestras almacenadas.

Figura 1. Tiempo de desintegración de cápsulas en HCl 0.1N
80% STARCAP 1500, 20% fármaco, relleno de 240 mg

Figura 2. Tiempo de desintegración de cápsulas en agua desionizada
80% STARCAP 1500, 20% fármaco, relleno de 240 mg


Figura 3. Tiempo de desintegración de cápsulas en tampón fosfato (pH 6.8)
80% STARCAP 1500, 20% fármaco, relleno de 240 mg

Tiempo de disolución

Los resultados sobre disolución demuestran que la velocidad de liberación es rápida e independiente del pH. (La diferencia aparente a los 10 minutos se encuentra dentro de los límites de incertidumbre del intervalo de confianza de 95%.) La estabilidad química y la compatibilidad con el fármaco están indicadas por los datos del ensayo obtenidos después de 3 meses de conservación bajo estrés a 40°C / 75% HR en frascos de HDPE, como se ilustra en la figura 4.

Figura 4. Disolución de propanolol HCl con STARCAP 1500

STARCAP 1500 comparado a lactosa

La estabilidad relativa de STARCAP1500 en relación a la estabilidad de la lactosa se muestra a continuación. El sistema de lactosa muestra un retraso en el perfil de disolución cuando las condiciones de conservación son de 40°C / 75% HR en frascos de HDPE con desecante y algodón. (La diferencia en el perfil de seis meses en el punto de 10 minutos sobrepasa el límite superior del intervalo de confianza de 95%, tal como se ilustra en la figura 5.) El sistema STARCAP 1500 no muestra cambios en el perfil de disolución (figura 6). Los mismos resultados se obtuvieron en las muestras conservadas en placas abiertas durante un mes.

Figura 5. Disolución de propanolol HCl con lactosa
HCl 0.1N, frascos de HDPE

Figura 6. Disolución de propanolol HCl con STARCAP 1500
HCl 0.1N, frascos de HDPE

El grado de gelatinización de STARCAP 1500 es bajo y no puede ser gelatinizado por exposición a las condiciones de pH presentes en el aparato digestivo humano. Por consiguiente, STARCAP 1500 no puede producir geles de alta viscosidad que podrían reducir la velocidad de disolución o prolongar el tiempo de desintegración.

La viscosidad del lodo de 10% de sólidos con STARCAP 1500 (base seca) es 2 órdenes de magnitud menor que el del almidón completamente pregelatinizado (figura 7).

STARCAP 1500 también se beneficia de la menor susceptibilidad enzimática de los almidones no gelatinizados.5 Esto mejora la estabilidad microbiológica y reduce la tasa de liberación de glucosa en el tubo digestivo.

Figura 7. Viscosidad del almidón – 10% sólidos, analizador Rapid Visco

 

Conclusiones

STARCAP 1500 es un excipiente coprocesado basado en almidón con propiedades de flujo desarrolladas para el llenado de cápsulas. El índice de Carr es comparable al de la lactosa secada por aspersión y al de la celulosa microcristalina, y estudios previos han demostrado que STARCAP 1500 tiene propiedades de encapsulación excelentes en equipos de producción industrial de
alta velocidad.

STARCAP 1500 posee propiedades de disolución que son independientes del pH del medio. La velocidad de liberación y el tiempo de desintegración son estables en condiciones de conservación de 40°C / 75% HR.

El grado de gelatinización de STARCAP 1500 es bajo. STARCAP 1500 es más resistente a la degradación enzimática que los almidones gelatinizados y no forma geles de alta viscosidad que podrían retrasar la liberación del fármaco o incrementar el tiempo de desintegración.

Proveedores de Excipientes farmacéuticos

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Como ayuda el Potencial Zeta en las formulaciones de suspensiones y emulsiones

¿Qué es potencial zeta?

El potencial zeta es uno de los parámetros fundamentales que controla la interacción de las partículas en suspensión.

Cuando partículas con carga se aproximan entre ellas, el que se repelen depende del equilibrio entre las fuerzas de atracción  experimentadas en todos los cuerpos, y de las fuerzas de repulsión determinadas por la magnitud del potencial en la capa de deslizamiento. Este es el potencial a una corta distancia de la superficie en dónde las moléculas del dispersante se mueven con respecto a las moléculas en el límite de la superficie.

El potencial zeta es el potencial en la capa de deslizamiento. Las partículas interactúan de acuerdo al potencial en esta capa.

Potencial Zeta como función del pH

El potencial zeta es determinado por la naturaleza de la superficie de la partícula y el medio de dispersión. El pH es a menudo un parámetro importante, y esta gráfica muestra una acción típica del efecto del pH.

En este ejemplo la curva pasa través del potencial zeta en cero, en el eje de las X, y a este punto se le llama punto isoeléctrico. Esto significa que las partículas no experimentan repulsión, por lo que la aglomeración puede ser un efecto a esperarse.

De hecho puede existir cierta atracción cerca de este valor también, y como regla si queremos asegurarnos que exista repulsión entre las partículas, debemos asegurarnos de que el valor de potencial zeta en mayor a +30mV o menor a –30mV.

Esta gráfica nos da la región de inestabilidad en cuanto al pH, en este caso entre pH 4 hasta pH 7.5.

Y las regiones de estabilidad, pH menor a 4 y mayor a 7.5.

Todo esto suena muy bien, pero ¿qué pasa con la gravedad?

En la mayoría de las formulaciones, la fase dispersa tendrá densidad diferente a la del medio, por lo que tenderá a sedimentar. Manteniendo las partículas apartadas sólo reducirá la velocidad del proceso. Si sus partículas dispersas son de densidad diferente a la del medio, siga leyendo>

Para entender como manejar esto, debemos dar un vistazo a dos fuerzas competitivas, la de repulsión y la de atracción.

Esta gráfica muestra la energía de interacción, -KT indica repulsión y KT atracción. R es la distancia entre las partículas, del lado izquierdo las partículas se están tocando. Esta curva azul, es la fuerza de repulsión entre dos partículas y representaría partículas con un potencial zeta alto. A grandes separaciones existe una pequeña interacción. A medida que las partículas se aproximan, la energía de repulsión aumenta. Si las partículas pueden ser aproximadas entre ellas, lo más cerca posible como para vencer la barrera de la energía, las fuerzas de atracción dominarían y causarían que las partículas se junten.  Una vez en este punto de mínima energía primaria, se requeriría mucha energía para separar las partículas.

La curva roja representa únicamente las fuerzas de atracción, y representarían el caso en donde no existe mecanismo de estabilización.  No importando el lugar de las partículas en la dispersión, se irán agregando y caerán en la mínima primaria. La velocidad a la que esto pasa dependerá de la concentración de la muestra y de la velocidad de difusión de la partícula, y será acelerada con la agitación.

La línea verde es la suma de las fuerzas de atracción y repulsión. Note que las fuerzas de repulsión actúan sobre una distancia más grande que la de las fuerzas de atracción.

Este hecho es importante, ya que si reducimos la fuerza de repulsión, reduciendo el potencial zeta, algo inesperado sucede.

La gráfica en la imagen anterior puede ser utilizada para explicar esta observación en las dispersiones de dióxido de titanio.

Variación de la concentración de Calgón
Foto después de dos semanas

Estas ocho botellas, contienen dispersiones de dióxido de titanio en la misma concentración, con concentraciones de calgón, que es el nombre comercial de hexameta fosfato de sodio, que varían desde 0.01% en la izquierda hasta 1.25% en la derecha, y han sido dejadas por dos semanas.

Las dos botellas de la izquierda, han formado un volumen alto de sedimentos. La insuficiente estabilización de carga ha provocado que las partículas se agreguen rápidamente, formando flóculos de baja densidad. Las cuatro botellas de en medio han floculado, pero ahora se han estabilizado, con las partículas paradas en las mínima secundaria.

Las dos botellas de la derecha, tienen una carga lo suficientemente estable que ha prevenido la agregación, pero la gravedad se ha encargado de que las partículas precipiten. El movimiento browniano de las partículas ha provocado que cada partícula vaya a la posición más baja de energía, formando una cama densa que dificultará o hará imposible la re-dispersión.

La lección de esto es que mucha cantidad de dispersante puede ser tan malo como no lo suficiente.

Regresando a la foto de las dispersiones de dióxido de titanio, la distinción principal entre las botellas b y c, y entre la f y g muestra porque las variaciones entre lotes pueden ocurrir sí la formulación esta situada justo en este punto.  Pequeños cambios en la formulación pueden fácilmente desencadenar la floculación o sedimentación.

¿Que hay de mejorar el tiempo de anaquel?

Las formulaciones pueden cambiar en al almacén debido a la hidrólisis, o por el efecto del contenedor utilizado, por ejemplo, los iones de metal pueden disolverse lentamente en una lata, o los gases pueden difundirse a través de una botella de plástico. Si estos efectos son entendidos, entonces el análisis pueden realizarse para encontrar su efecto en el potencial zeta. La formulación entonces, puede ser alterada para resistir cambios debido a estos efectos, o pueden producirse cambios en las condiciones de almacenamiento.

Esto reducirá el consumo de tiempo en pruebas de estabilidad en un gran número de formulaciones, si sólo se concentra en las candidatas.

Proveedores de medición de potencia zeta

A continuación le presentamos a Malvern Instruments, proveedor de medición de potencial zeta:

Malvern Instruments es una empresa líder en soluciones de análisis de tamaño de partícula para caracterización y aplicaciones reológicas.

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Entrevista ISP

Miguel Ruiseñor - Gerente General para el Norte de Latinoamerica
Jorge Sosa - Gerente de Desarrollo de negocios Performance Chemicals Latinoamerica
Mónica Perry - Especialista de Soporte Técnico de ISP México
(International Specialty Products).

Con la inauguración de nuestro centro de aplicaciones en México, acercamos el servicio técnico y las capacidades de ISP al mercado de Latinoamérica.

Estamos atentos a la posibilidad de hacer una adquisición en Latinoamérica para tener un centro productivo local.

Dentro de nuestra estrategia está hacer más negocios en internet y utilizar herramientas de e-commerce.

Nuestra diferencia con otros competidores es nuestra velocidad de respuesta, nuestro enfoque totalmente al cliente y el desarrollo de productos para sus necesidades específicas.

Sobre ISP

ISP es una empresa cuya historia se remonta al año de 1842 en los Estados Unidos. En México se van a cumplir 29 años de presencia en la Industria Química iniciándose las actividades bajo el nombre de GAF y desde hace 8 años como ISP. El cambio sucedió cuando la empresa decidió separar su negocio de especialidades químicas del de materiales para construcción, de ahí el nombre de ISP - International Specialty Products.

En ISP nos dirigimos a cuatro sectores de mercado principales: cuidado personal, el mercado farmacéutico, el mercado industrial (adhesivos, recubrimientos para papel, curado ultravioleta, etc.) y el mercado alimenticio (Food - productos para bebidas como cerveza, vinos y jugos, aderezos, etc).

Nuestro Enfoque

Tenemos clientes globales a los que tradicionalmente apoyamos con los recursos técnicos de nuestra casa matriz, pero también en paralelo se hace un trabajo de tropicalización de las formulaciones a nivel local, para ser competitivos tanto en desempeño como en costo de formulaciones de acuerdo a las necesidades propias de nuestros mercados.

Hay otro tipo de aplicaciones que estamos realizando a nivel Latinoamérica, en donde la compañía ha lanzado tres o cuatro productos en mercados nuevos y de alto crecimiento como es la inyección de tinta, detergentes para proteger los colores de la ropa, etc. Es muy importante tomar en cuenta el proceso, porque las formulaciones que vienen de la casa matriz se hicieron para un cierto tipo de máquinas, un cierto tipo de procesos y aunque los procesos son similares en América Latina, todo tiene que ser adecuado para eficientar la procesabilidad. Trabajamos muy cerca de los clientes, cada día más, tratando de desarrollar productos de acuerdo a sus necesidades específicas, de resolver problemas y eficientar procesos. Este es un enfoque al que le hemos dado un nuevo énfasis y soporte por medio de un nuevo centro de aplicaciones instalado en México desde hace once meses a la fecha.

Posicionamiento con clientes

La clave de nuestro posicionamiento en la mente de nuestros clientes y el mercado en general fue para nosostros la inaguración de nuestro centro de aplicaciones en México. Con esto acercamos el servicio técnico y las capacidades de ISP al mercado de Latinoamérica, de tal forma que se le dé atención a todos los proyectos de la región. Esto da mucha confianza a nuestros clientes de que realmente se les van a resolver de una manera rápida sus necesidades por medio de soluciones totalmente hechas a la medida.

Además, nuestra capacidad de marketing internacional nos permite adelantar tendencias de moda y uso y transmitirlo a nuestros clientes. El hecho de que el cliente perciba el valor de este conocimiento así como de el poder contar con soporte que incluya el recibir formulaciones tipo base, de las cuales se pueda partir o construir encima de ellas sus propios desarrollos, nos ha dado ese reconocimiento, entrada e imagen.

Nuevas formas de acercarse al mercado

Uno de los enfoques importantes que estamos impulsando ahora con fuerza es justamente el de accesar más a lo que es e-commerce, estar haciendo negocios en internet, que la gente que está buscando una solución a sus problemas nos encuentre de manera sencilla y rápida de modo que podamos ofrecerles servicio a través de este medio.

Visión sobre Latinoamérica

Definitivamente Latinoamérica es vista dentro de la organización como una región de alto crecimiento. Muchos de los lanzamientos de nuevos productos se han realizado primero en esta región con una velocidad de aceptación por parte de los usuarios muy superior a las de otras regiones del mundo. El crecimiento de ISP en esta región está previsto para mantener una tasa de dos dígitos cada año. La presidencia de la empresa, con sede en Wayne, New Jersey ha depositado su total confianza y apoyo incondicional para el logro de este crecimiento sostenido.

Diferenciación

La competencia es variada, pero nosotros creemos que la mayor diferencia con otros competidores de nuestro mercado radica en nuestra velocidad de respuesta, nuestro enfoque total al cliente y al hecho de que estamos siempre atentos a sus necesidades. Una ventaja competitiva es el manejo del conocimiento técnico y su aplicabilidad a través de nuestro centro de desarrollo, el cual una vez ajustado a las necesidades de nuestros clientes, se le proporciona para lograr su implementación efectiva dentro de sus procesos y productos. Hemos ligado todas nuestras áreas operativas como mercadotecnia, ventas, investigación y desarrollo a través de un común denominador el total enfoque al cliente.

No tratamos de hacer ciencia pura con los clientes, ni decir "esto es lo que dicen nuestros catálogos y aplíquenlo a su proceso". Nuestro enfoque es "¿qué es lo que quiere obtener el cliente y trabajamos para ver cómo esa aplicación la conseguimos con los productos de ISP y en ese momento desarrollamos algo específicamente para el cliente, que tenga aplicabilidad en sus formulaciones y en sus procesos."

Ver es creer, y lo que estamos haciendo apoyados en amplios trabajos de laboratorio, son estudios para analizar cómo con la adición de nuestros productos, pueden ser mejorados los productos actuales de nuestros clientes, de manera tangible, CON RESULTADOS, CON DATOS COMPROBABLES.

Como ejemplo podemos citar la necesidad en el mercado de detergentes 'inteligentes' que hacen más que limpiar, que sean selectivos, inteligentes o sea detergentes que mantienen los colores en la ropa, que tienen actividad biológica, biodegradables, que quitan la pelusa, evitan la redepositación de la mugre sobre la prenda, etc. Y el desarrollo por parte de ISP de una línea de productos que ayuden a cubrir esta necesidad.

Sobre el centro de Aplicaciones

Este centro básicamente cuenta con facilidades y equipo suficiente para realizar desarrollo de aplicaciones en detergentes, UV, recubrimientos en lápices, latas, esmaltes, también para recubrimientos sobre papel, adhesivos, cuidado personal, etc. para la formulación, la aplicación y la evaluación de la propiedad de la aplicación ya terminada principalmente.

En cuanto a detergentes, podemos hacer la formulación y evaluación de las propiedades del detergente, en cuanto al lavado de telas, medir la transferencia de color, que eso si es algo a lo que están enfocados los productos y hacer una evaluación comparativa de un producto con otro.

Podemos dar apoyo al cliente en cuanto a pruebas, formulaciones de sus productos contra algún estándar que tengan, saber cómo está su producto frente a su competencia o un nuevo producto que se quiera lanzar, los beneficios o el plus que se quiera dar al mercado. Hay muchos clientes que en México no tienen el equipo ni el tiempo suficiente para hacer todo el proyecto desde la formulación hasta la evaluación final del producto que van a lanzar al mercado y es ahí donde nosotros podemos darle un valor agregado al cliente. Le puedes ayudar a hacer pruebas a aquél que no puede.

Este laboratorio por su misión no es igual a ninguno, es un punto de diferencia, aquí es aplicación, no es investigación y desarrollo ni control de calidad.

Hemos visto muy buena respuesta de los clientes, quienes nos están pidiendo ayuda para formular, quieren venir a nuestro laboratorio a trabajar en conjunto y esto redunda en mucho más acercamiento con el cliente, sienten un gran apoyo y confianza. Aún cuando nuestro enfoque es el de dar servicio a México y Latinoamérica, algunas de las aplicaciones aquí desarrolladas han sido ya adoptadas por clientes de ISP en Asia y Europa.

Proyectos

Definitivamente uno de nuestros proyectos prioritarios para los próximos meses es el de extender el concepto de soporte técnico local y de la 'aplicotecnia' a todos los países que reportan directamente a México y que incluyen a Centroamérica, el Caribe y los países Andinos. Esto implica invertir más en los recursos y gente necesarios, a fin de poder responder a las necesidades de estos países y de esta manera mantener nuestra tendencia de crecimiento en la región.